疫情三年來，新冠病毒發(fā)生了多次變異，六百多種變種和亞變種接連產(chǎn)生。人們曾寄希望于大規(guī)模的自然感染，以及疫苗接種以形成廣泛的抗感染保護(hù)，但一種被稱為“免疫印記”的過程可能會限制群體免疫的形成。

　　根據(jù)1月25日期刊Cell Research發(fā)表的一項來自中國多家機(jī)構(gòu)的最新研究，被奧密克戎BA.2突破性感染后，相比于此前接種兩劑滅活疫苗，接種三劑滅活疫苗的感染者對奧密克戎BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體水平反而更低。
研究指出，這可能是因為“抗原原罪”，即“免疫印記”的影響。依據(jù)該理論，若此前接觸了新冠原始毒株或?qū)?yīng)疫苗，此后又被其他變異株突破性感染，免疫系統(tǒng)會優(yōu)先激活針對原始毒株的免疫反應(yīng)，針對新毒株特定抗體的比例隨之下降。
病毒學(xué)專家常榮山對“醫(yī)學(xué)界”分析，這不能簡單總結(jié)為“不打疫苗反而更好”，但提示應(yīng)改進(jìn)疫苗策略，優(yōu)先選用含有新變異株的多價新冠疫苗，其中以蛋白片段或mRNA序列設(shè)計的疫苗才能降低“免疫印記”對未來變異株的對沖效果，否則現(xiàn)有疫苗的保護(hù)效率還將繼續(xù)下降。
三針疫苗中和抗體水平更低
本次研究中，來自上海市免疫學(xué)研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院等多機(jī)構(gòu)的學(xué)者收集了135份BA.2突破性感染者的血清樣本，他們感染于2022年3月至6月上海疫情期間，其中24人未接種過疫苗，其余55人和56人分別接種了兩劑和三劑滅活疫苗。
血清的平均收集時間為突破性感染后9天，在假病毒中和試驗中，三劑滅活疫苗組有更高比例的人具有高水平抗原始毒株中和抗體。但針對奧密克戎突變株，這一比例反而低于兩劑疫苗接種組。
繪制的中和抗體滴度結(jié)果類似，三劑疫苗組中針對原始毒株的中和抗體滴度略高于兩劑疫苗組，但針對BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體滴度卻顯著下降。
試驗還發(fā)現(xiàn)，同樣是發(fā)生BA.2突破性感染，三劑滅活疫苗組中，血清針對原始毒株的中和抗體水平平均是未接種組的2.74倍，但對BA.2、BA.4和BA.5的水平卻沒有顯著差異，分別是0.87、0.95和1.11倍，而兩劑疫苗組則分別為1.6、1.64和1.81倍。
考慮到年齡、感染后的嚴(yán)重程度都可能影響中和抗體水平，研究人員對此進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)“三劑組”抗奧密克戎中和抗體水平更低，并不是因為該組患者癥狀更為輕微。
“抗原原罪”意味著什么?
這不是國內(nèi)學(xué)者第一次報道有關(guān)新冠病毒“抗原原罪”的研究。
去年6月，來自北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)的謝曉亮/曹云龍課題組在《自然》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)滅活疫苗接種后再被 BA.1突破性感染，主要引發(fā)了原始株疫苗所誘導(dǎo)的記憶B細(xì)胞，很難產(chǎn)生特異性針對 BA.1的中和抗體。
類似現(xiàn)象也出現(xiàn)在部分關(guān)于mRNA疫苗的小樣本研究中。去年10月，來自美國和以色列的學(xué)者分別在預(yù)印本平臺發(fā)文，對比使用初代mRNA疫苗，用最新含有BA.4/BA.5的雙價mRNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)后，血清中奧密克戎亞型中和抗體水平的提升，并不如預(yù)期的那么高。
“過去與病毒或原始疫苗接觸，似乎會影響、甚至抑制人體對雙價疫苗的反應(yīng)。”1月12日，《大西洋月刊》發(fā)表評論，芝加哥大學(xué)免疫學(xué)家Katelyn Gostic認(rèn)為，“抗原原罪”是重復(fù)感染的重要原因。
新冠變異株極強(qiáng)的免疫逃逸能力也加劇了“抗原原罪”的影響。“流感病毒同樣存在這種現(xiàn)象，但不同年份流行株的免疫逃逸能力弱于當(dāng)下的新冠病毒，因此每年微調(diào)的流感多價疫苗還能夠起到較好的預(yù)防效果。”常榮山對“醫(yī)學(xué)界”表示。
而根據(jù)新冠變異株的抗原圖譜，奧密克戎是目前距離原始毒株最遠(yuǎn)的譜系，“更別提反復(fù)接種加強(qiáng)針，可能還會出現(xiàn)免疫疲勞現(xiàn)象。”常榮山說，這也是目前新冠疫苗無法有效提供針對性防感染保護(hù)的原因之一。
但常榮山同樣強(qiáng)調(diào)，“‘抗原原罪’不能簡單理解為，可以不必接種任何不匹配當(dāng)下毒株的疫苗。”“抗原原罪”意味著宿主免疫系統(tǒng)會帶著初次接觸病毒時所留下的印記，應(yīng)此難以抵抗發(fā)生免疫逃逸的同種病毒新變異株。對于登革熱病毒感染來說，“抗原原罪”是有害的，而對于流感病毒，它可能在某些情況下有所幫助，而在其他情況下可能會阻礙免疫力。
其在新冠病毒中到底造成了多大影響?目前在人體中難以量化研究。但根據(jù)各類真實世界數(shù)據(jù)，新冠病毒還未能進(jìn)化到能逃離疫苗提供的對重癥、死亡的保護(hù)。
在前述研究中，盡管可能出現(xiàn)了“抗原原罪”，但“三劑組”和“兩劑組”感染者病情都較輕，未接種疫苗組則有1/3的人出現(xiàn)了嚴(yán)重的臨床癥狀。“短期內(nèi)接種過新冠疫苗的人，遭遇感染時免疫反應(yīng)激活得更為迅速，即便存在一定比例的‘印記’，或多或少對新毒株也有一定的交叉保護(hù)作用。”常榮山稱。
如何改進(jìn)疫苗接種策略
“人們現(xiàn)在對新冠病毒有不同的‘免疫印記’反應(yīng)，這取決于接種了什么疫苗，打了多少劑，以及他們過去感染過什么變種病毒。‘印記’因你生活的地點、接種了什么疫苗而不同，也決定了隨后的免疫反應(yīng)。”2022年8月23日，倫敦帝國理工學(xué)院免疫學(xué)和呼吸醫(yī)學(xué)教授Rosemary Boyton在接受《華盛頓郵報》采訪時表示。
不同的流行毒株、免疫逃逸、免疫疲勞、抗原原罪......目前，學(xué)界試圖探索出更為“廣譜”的免疫接種策略，以最大程度適用于復(fù)雜的新冠感染情況。
對于國內(nèi)來說，由于本輪全國疫情感染高峰剛過去不久，曹云龍此前在接受《人物》采訪時稱，對于已經(jīng)感染并康復(fù)的人士，短期內(nèi)無需接種疫苗加強(qiáng)針。常榮山則認(rèn)為，這一間隔大概在3-4個月左右。
“對于此前已經(jīng)接種過滅活疫苗的人，后續(xù)不建議再使用相同疫苗進(jìn)行接種。”常榮山說，“相比于再次接種‘全病毒’疫苗，即便依舊是原始型疫苗，通過異源加強(qiáng)，并使用以‘抗原片段’為主的亞單位疫苗，能抵消部分‘免疫印記’帶來的負(fù)面效應(yīng)。”
從長遠(yuǎn)來看，多價新冠疫苗是更好的選擇。包括滅活疫苗、重組蛋白疫苗、mRNA疫苗在內(nèi)，多款國產(chǎn)含有奧密克戎毒株的多價新冠疫苗臨床試驗正在積極推動之中。
在海外，1月26日，美國FDA專家咨詢委員會以21:0全票通過了更新新冠疫苗接種方案的提案，疫苗接種計劃將被最大程度簡化，無論是初級接種還是加強(qiáng)針，二價奧密克戎/原始毒株mRNA新冠疫苗都將徹底取代原始型疫苗。
根據(jù)1月25日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表的超600萬人研究，相比用單價原始型疫苗進(jìn)行加強(qiáng)，二價mRNA疫苗對防住院和重癥的保護(hù)效力提升了36.9%。
與此同時，委員會對未來疫苗中是否還要加入原始毒株組分進(jìn)行了討論，但尚未有確切證據(jù)給出定論。
常榮山支持加入原始毒株。“目前我們無法精確預(yù)測未來毒株的變異趨勢，由于‘免疫印記’的存在，原始毒株“相對穩(wěn)定”的保守抗原，比如N蛋白，能夠提升覆蓋不同毒株的廣譜抗性，而奧密克戎組分則提供更強(qiáng)的特異性體液中和抗體。”
此外，在研發(fā)更為“通用型”的新冠疫苗上，前述論文指出，未來規(guī)劃疫苗策略時應(yīng)謹(jǐn)慎對待“免疫印記”，針對新冠病毒S蛋白S2亞基保守融合肽的疫苗，有望將成為未來研究的重要方向。